一、前 AlphaFold 时代：分子模拟与早期 AI 制药（1990s-2015）
AI 制药的历史远比大众认知的长。1990 年代，量化药物设计（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）就开始用统计模型预测小分子活性。但受限于数据和算力，整个领域长期停留在”辅助工具”阶段。
2006 年后，深度学习萌芽。2012 年，Geoffrey Hinton 团队用 AlexNet 拿下 ImageNet 冠军，深度学习开始被制药界关注。Merck 在 2014 年举办的 QSAR 挑战赛成为转折点——深度学习首次系统性地击败传统 QSAR 方法，引发了整个制药行业的关注。
2015-2019 年，AI 制药公司开始扎堆成立：
- 2014 年：Recursion Pharmaceuticals（美国盐湖城）
- 2014 年：Insilico Medicine（Insilico Medicine，由 Alex Zhavoronkov 创立于美国，后重心转向香港）
- 2015 年：Atomwise（旧金山）
- 2016 年：BenevolentAI（伦敦）
这一时期的 AI 主要用于”老药新用”和”虚拟筛选”——用 AI 预测现有分子库中哪些化合物可能对靶点有效。结果确实有突破：Atomwise 在 2019 年用 AI 在 4 天内筛完 1.4 亿个分子，找到几种可能抗埃博拉的化合物，比传统方法快数千倍。
但局限也很明显：这些”AI 制药”大多只是加速了药物研发的某个环节，没能端到端地”从靶点到候选分子”。真正改变格局的，是 2020 年的 AlphaFold。
二、2020-2021：AlphaFold 时刻
2020 年 11 月，DeepMind 在 Nature 发表 AlphaFold 2 论文，首次证明 AI 能从氨基酸序列高精度预测蛋白质三维结构——准确度达到实验级（原子误差 < 1 Å）。这是结构生物学 50 年来最大的突破。
AlphaFold 的意义在于：蛋白质结构是理解生命活动、设计药物的关键。过去用 X 射线晶体学或冷冻电镜解析一个蛋白质结构需要数月到数年，AlphaFold 把它压缩到小时级。到 2021 年 7 月，DeepMind 公开了 AlphaFold DB，收录了人类和其他 20 种模式生物的 35 万个蛋白质预测结构——这是人类历史上最大的开放科学数据库之一。
AlphaFold 直接催生了 AI 制药的第二波热潮。2021 年起，数十家 AI 制药初创公司拿到大额融资。2021 年是”AI 制药元年”——Insilico Medicine 完成 C 轮融资 9.55 亿美元，估值超过 10 亿美元；Recursion 完成 IPO，估值 90 亿美元；Schrödinger 上市，估值 30 亿美元。
三、2021-2023：第一批 AI 设计药物进入临床
真正让 AI 制药从”PPT 故事”变成”实际资产”的是 2021-2023 年间的临床进展：
- 2021 年 10 月，Insilico Medicine 公布 INS018_055——全球首款完全由 AI 发现并设计的抗纤维化候选药物，进入临床 I 期。从靶点发现到临床前候选化合物（PCC），Insilico 仅用了 18 个月（传统流程需 4-5 年）。
- 2022 年 6 月，英矽智能（深圳）在中国完成类似里程碑
- 2023 年 1 月，Recursion 与罗氏（Roche）达成 120 亿美元合作，授权 AI 筛选的肿瘤候选药物
- 2023 年，BenevolentAI 的 AI 设计炎症药物进入临床 II 期
这些进展让”AI 发现新药”不再是炒作。但真正进入临床后，问题也开始暴露：AI 设计的候选药物在临床 I/II 期仍有较高的失败率——原因是 AI 模型往往在小分子活性预测上很强，但对体内代谢、毒性、药代动力学的预测仍不够准确。
四、2023-2025：多模态 AI 与生成式药物设计
2023 年后，AI 制药进入”基础模型时代”。关键技术进展包括：
1. AlphaFold 3（2024 年 5 月）：不仅预测蛋白质结构，还能预测蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-配体相互作用——这是药物设计的最关键场景
2. 生成式分子设计：Diffusion 模型（如 DiffDock、EquiBind）能直接生成具有特定属性的 3D 分子
3. DNA 大模型：Google DeepMind 的 AlphaGenome（2025）能预测基因表达调控
4. 多模态生物模型：MIT 的 Boltz-1、Chai-1 等开源模型对标 AlphaFold 3
2024-2025 年的关键应用突破是”AI 设计蛋白质药物”。不同于传统小分子，蛋白质药物（如抗体）分子量大、结构复杂，过去必须靠”实验筛选”设计。AI 模型可以预测抗原-抗体结合界面，从而加速抗体设计。Generate Biomedicines（Flagship Pioneering 旗下）、Absci、Cradle Bio 等公司纷纷入局。
五、临床进展与商业化挑战
到 2026 年，AI 制药的临床进展有了实质性突破：
- Insilico Medicine 的 INS018_055（肺纤维化药物）已进入临床 III 期，预计 2027-2028 年上市
- Recursion 的 REC-2282（神经纤维瘤）已进入临床 II/III 期
- 国内英矽智能的 ISM001-055 在中国获批 IND
- Schrödinger 的 SGR-1505（肿瘤）进入临床 I 期
但商业化挑战依然严峻：
1. 临床失败率高：AI 设计的候选药物在临床 II/III 期失败率仍超过 60%，部分原因是 AI 模型在”训练数据之外”的场景泛化能力有限
2. 监管路径不清晰：FDA、NMPA 等监管机构对 AI 设计药物的审评标准仍在制定中
3. 商业模式不明确：传统药企的研发管线是”重资产、长周期”，AI 公司需要找到合适的商业模式（自研 vs 合作 vs 平台）
六、未来展望：AI 制药的下一波突破
2026-2030 年的关键趋势预测：
1. 端到端 AI 制药——从靶点到候选分子、再到动物验证，全流程 AI 辅助，新药研发周期从 10-15 年压缩到 5-7 年
2. AI 个性化药物——结合患者基因组数据，AI 可为个体设计专属药物
3. 基础模型扩展到 RNA、代谢物、糖类——蛋白质只是生命分子的一小部分
4. AI 设计核酸药物、基因治疗载体——mRNA 疫苗之后，AI 可能加速整个核酸药物赛道
5. 监管框架成熟——FDA、NMPA 可能推出 AI 制药专项审评通道
AI 制药不会彻底取代传统药企，但它会重塑整个行业的研发模式。10 年后，”AI 设计的药物”会像”基因编辑药物”一样，成为新药研发的标准路径之一。
