日本创新药企业出海的启示：第一三共

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第一制药株式会社和三共制药株式会社在日本都拥有超过百年的历史，两家公司都以创新药为导向，前者拥有氨甲环酸和左氧氟沙星等药品，后者研发出普伐他汀、奥美沙坦等明星产品。

进入 21 世纪，面对国内的压力和国外的竞争，两家公司于 2005 年宣布合并，通过对公司资源、技术等的整合，提高公司竞争力，稳固公司地位，谋求长远的发展目标。

公司完成整合后，寻找的业务方向之一是仿制药。2008 年6 月，公司宣布计划以46 亿美元收购印度最大的仿制药企业兰伯西（Ranbaxy）。但随后兰伯西因为造假问题陷入FDA 调查之中，也导致公司在2008财年计提了 399 亿日元用于美国司法部索赔。此后几年公司借助兰伯西打开了更多国际市场，但这笔收购始终没能带动公司的发展。最终于2014 年第一三共以40 亿美元将兰伯西出售给了太阳制药，时任第一三共 CEO Takashi Shoda 也因此辞职。

2010 年，第一三共在日本设立Daiichi Sankyo Espha Co.以制造和销售仿制药；2012 年，和 Coherus Biosciences建立战略合作，开发依那西普和利妥昔单抗的生物仿制药；2016 年，和安进宣布达成在日本商业化 9 种生物仿制药的协议，包括阿达木单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗等。

坚持创新，于 ADC 中收获未来。ADC，即抗体偶联药物，通过 linker 分子将抗体与有效载荷（化疗药物）相结合。抗体的靶向作用可以以较低的剂量发挥化药的治疗作用，从而提高人体对药物的最大耐受剂量，拓宽治疗范围。

第一三共的 ADC 研发始于 2010 年，当时的抗体基于前三共的抗体研究和蛋白质工程能力而创建，而药物有效载荷和接头则是来自前第一制药的相关研究。不过由于当时其他公司已有 HER2-ADC 的研究在进行，第一三共的 ADC 研发曾一度搁置。2013 年，第一三共成立了生物制剂研发部门，以开发包括 ADC 在内的各类创新药，研究人员在筛选和优化了数百种抗体、接头和有效载荷的组合，最终生产出第一三共第一款 ADC：DS-8201。而由于其优异的临床效果，这款药物从临床开始到最终上市仅用了不到 5 年时间。

第一三共目前已成功搭建起自己的 ADC 技术平台。相比大多数 ADC 产品优势明显，主要体现在：

1）更高的药物-抗体比例（DAR）。多数被批准的药物 DAR 介于 2-4 之间，而第一三共可以在一个抗体上偶联8 个药物分子；

2）独特高效的载荷。第一三共开发的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，其体外活性是常用的 SN-38（伊立替康的活性代谢物）的 10 倍；释放后血液半衰期更短，可以迅速从血液中消除，减少引起副作用的可能；

3）更稳定高效的接头。第一三共的 linker 在体内稳定性优异，大大减少了有效载荷释放到血液中的可能。而与癌细胞抗原结合后，又可以被在癌细胞中高度表达的组织蛋白酶精确切割，释放有效载荷；

4）旁观者效应。第一三共的DXd 具有更高的亲脂性和膜渗透性，在ADC 与抗原表达阳性的癌细胞（如 HER2阳性）结合后，DXd 从癌细胞中的 ADC 释放出来，穿透细胞膜，对临近癌细胞（抗原表达阳性或者阴性）也可产生细胞毒作用。

公司在未来 5 年发展计划中提及“3ADCs”作为发展重点。除了获批上市的 Enhertu 外，还包括获得 2020年世界 ADC 奖-“最具前景的临床药物奖”的 Dato-DXd 以及获得 2021 年世界 ADC 奖-“最具前景的临床药物奖”的 HER3-DXd，而 2019 年这一奖项被 Enhertu 得到。

2019 年，阿斯利康以 69 亿美元对价与第一三共合作开发和商业化 Enhertu，自 Enhertu 上市以来，销量持续走高，2023 年全年销售额超过 23 亿美元，已经成为全球销售额第一的 ADC 产品；2020 年，阿斯利康继续投入 60 亿美元对价与第一三共合作开发和商业化 Dato-DXd。截止 2022 年 3 月，公司基于 DXd-ADC 平台的药物除了上述 3 种外，还有 DS-7300 等共 5 个候选药物；而在 DXd 平台之外，也已经开始布局第二代 ADC 技术，已有 DS-9696 准备进入人体实验。