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一、创新药出海的重要动力：追逐全球市场
近年来，随着中国创新药蓬勃发展，越来越多的中国药企将目标转向海外，以赢得更多的发展机会和市场份额。综合来看，中国创新药市场与海外仍有较大差距，2021 年全球创新药市场约8300 亿美元，其中美国创新药占比超50%，是创新药最重要的终端市场。而从药品销售占比看，美国创新药占药品销售79%，中国创新药占药品销售仅11%。数字化转型网www.szhzxw.cn
中国创新药全球竞争力持续提升。ADC 是全球肿瘤创新药物领域重要趋势，但因其要素较多，其药物开发更多是一种偏技术的研发，而不是靶点或机制的创新。ADC 领域有较大空间进行组合创新，而组合创新更讲求效率和化药能力；中国因其产业链完整，工程师人数众多，在 DS-8201 出现后，之前跟随罗氏 T-DM1 所积累的经验和建立的平台可以帮助中国 Biotech 迅速跟进相关管线，国内企业在 ADC 领域已经具备出色的全球竞争力。据 Biocentury 统计，中国大陆作为授权交易授出方，在东方向西方授权中，占比达到 67%，超过日本，成为第一大授出地区。
中国创新药出海模式“三步走”。第一种模式是“产品授权国际化”，即授权+提成模式，该模式授出方获得首付款、里程碑即销售分成，在我国创新药企当前缺少国际运营能力的背景下仍为主流模式；第二种模式是研发及临床国际化，目前出现在部分头部企业中，这一模式资金需求大，对团队的国际化要求高；第三种模式是商业国际化，该模式可以获取潜在最大利润，但也是难度最大、风险最高的模式，目前只有极少数公司实现。 数字化转型网www.szhzxw.cn
中国创新药授权出海 进入收获期。2020 年后国内药企 license -out 数量明显增加。随着国内创新药企的快速发展，国内创新药及技术平台 license-out 交易日益活跃。我国创新药自 2012 年开始，交易数量逐渐增长。2020 年以后更是进入高速增长阶段，23 年license-out 交易的数量达到46 个。
从海外授权交易的品种来看，主要以肿瘤药物为主。2021 年之后药物种类数量明显增多，抗病毒类、神经类、糖尿病类以及血液疾病类等药物的海外授权交易也在逐步开展。
2020 年后国内药企 license-out 首付款及总额明显增长。2018-2019 年国内药企 license-out 的首付款以及总金额相对较低，主要由于海外授权的药物部分为仿制药/生物类似药，创新药处于较早阶段。2020 年，随着国内创新药企业的快速发展，海外授权的首付款金额以及总金额明显增长，2023 年全年，根据已经披露金额的交易统计来看，全年首付款总额达到 33.6 亿元，交易金额总量达到 407 亿美元，从具体交易产品来看，更多是创新药的海外授权，同时部分商品已经在国内进入商业化阶段，在海外开展临床及获批成功率较高，体现出我国创新药企业的整体快速发展。
二、日本创新药企业出海的启示：第一三共
第一制药株式会社和三共制药株式会社在日本都拥有超过百年的历史，两家公司都以创新药为导向，前者拥有氨甲环酸和左氧氟沙星等药品，后者研发出普伐他汀、奥美沙坦等明星产品。
进入 21 世纪，面对国内的压力和国外的竞争，两家公司于 2005 年宣布合并，通过对公司资源、技术等的整合，提高公司竞争力，稳固公司地位，谋求长远的发展目标。
公司完成整合后，寻找的业务方向之一是仿制药。2008 年6 月，公司宣布计划以46 亿美元收购印度最大的仿制药企业兰伯西（Ranbaxy）。但随后兰伯西因为造假问题陷入FDA 调查之中，也导致公司在2008财年计提了 399 亿日元用于美国司法部索赔。此后几年公司借助兰伯西打开了更多国际市场，但这笔收购始终没能带动公司的发展。最终于2014 年第一三共以40 亿美元将兰伯西出售给了太阳制药，时任第一三共 CEO Takashi Shoda 也因此辞职。 数字化转型网www.szhzxw.cn
2010 年，第一三共在日本设立Daiichi Sankyo Espha Co.以制造和销售仿制药；2012 年，和 Coherus Biosciences建立战略合作，开发依那西普和利妥昔单抗的生物仿制药；2016 年，和安进宣布达成在日本商业化 9 种生物仿制药的协议，包括阿达 木单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗等。
坚持创新，于 ADC 中收获未来。ADC，即抗体偶联药物，通过 linker 分子将抗体与有效载荷（化疗药物）相结合。抗体的靶向作用可以以较低的剂量发挥化药的治疗作用，从而提高人体对药物的最大耐受剂量，拓宽治疗范围。
第一三共的 ADC 研发始于 2010 年，当时的抗体基于前三共的抗体研究和蛋白质工程能力而创建，而药物有效载荷和接头则是来自前第一制药的相关研究。不过由于当时其他公司已有 HER2-ADC 的研究在进行，第一三共的 ADC 研发曾一度搁置。2013 年，第一三共成立了生物制剂研发部门，以开发包括 ADC 在内的各类创新药，研究人员在筛选和优化了数百种抗体、接头和有效载荷的组合，最终生产出第一三共第一款 ADC：DS-8201。而由于其优异的临床效果，这款药物从临床开始到最终上市仅用了不到 5 年时间 。
第一三共目前已成功搭建起自己的 ADC 技术平台。相比大多数 ADC 产品优势明显，主要体现在：
1）更高的药物-抗体比例（DAR）。多数被批准的药物 DAR 介于 2-4 之间，而第一三共可以在一个抗体上偶联8 个药物分子；数字化转型网www.szhzxw.cn
2）独特高效的载荷。第一三共开发的拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd，其体外活性是常用的 SN-38（伊立替康的活性代谢物）的 10 倍；释放后血液半衰期更短，可以迅速从血液中消除，减少引起副作用的可能；
3）更稳定高效的接头。第一三共的 linker 在体内稳定性优异，大大减少了有效载荷释放到血液中的可能。而与癌细胞抗原结合后，又可以被在癌细胞中高度表达的组织蛋白酶精确切割，释放有效载荷；
4）旁观者效应。第一三共的DXd 具有更高的亲脂性和膜渗透性，在ADC 与抗原表达阳性的癌细胞（如 HER2阳性）结合后，DXd 从癌细胞中的 ADC 释放出来，穿透细胞膜，对临近癌细胞（抗原表达阳性或者阴性）也可产生细胞毒作用 。
公司在未来 5 年发展计划中提及“3ADCs”作为发展重点。除了获批上市的 Enhertu 外，还包括获得 2020年世界 ADC 奖-“最具前景的临床药物奖”的 Dato-DXd 以及获得 2021 年世界 ADC 奖-“最具前景的临床药物奖”的 HER3-DXd，而 2019 年这一奖项被 Enhertu 得到。 数字化转型网www.szhzxw.cn
2019 年，阿斯利康以 69 亿美元对价与第一三共合作开发和商业化 Enhertu，自 Enhertu 上市以来，销量持续走高，2023 年全年销售额超过 23 亿美元，已经成为全球销售额第一的 ADC 产品；2020 年，阿斯利康继续投入 60 亿美元对价与第一三共合作开发和商业化 Dato-DXd。截止 2022 年 3 月，公司基于 DXd-ADC 平台的药物除了上述 3 种外，还有 DS-7300 等共 5 个候选药物；而在 DXd 平台之外，也已经开始布局第二代 ADC 技术，已有 DS-9696 准备进入人体实验。
三、日本创新药企业出海的启示：武田制药
武田创立于 1781 年，当时武田长兵卫一世(Chobei Takeda) 在大阪的修道町开了一家销售日本和中国传统药草的店铺。武田现在业务遍及全球 80 多个国家，在日本和美国都处于领先地位，分别为全球第三和第一大制药市场。公司将为全球更多的人提供高度创新的药物和变革性的诊疗。
武田国际化的载体是与雅培的合资公司 TAP（The Abbott-Takeda Pharmaceuticals）。TAP 成立于 1977 年，是武田制药和雅培的合资公司，武田持股 50%，雅培持股 50%，2008 年解散。
TAP 成立的目标便是在美国和加拿大商业化武田研发和获批的产品。Lupron（亮丙瑞林）是 TAP 首个获批产品，根据 TAP 的披露信息，Lupron源于武田和雅培 1977 年开始的合作研发项目。
TAP 拥有独立的销售和推广团队。TAP 最成功的的上个商品为别是质子泵抑制剂兰索拉唑（普托平）和前列腺癌药物亮丙瑞林（Lupron），截至 TAP 解散前的最后一个完整财年，Lupron 年销售额约 6 亿美元，兰索拉唑销售额约 23 亿美元。
四、中国企业出海的成功案例：百济神州
以百济神州为例，百济神州成立之初就把国际化作为重要的战略。公司研发体系开放，拥有优秀的全球化合作和管线运营能力。与多家优秀跨国企业及生物科技企业进行广泛深度的合作。我们认为，公司的 BD 思路可以概括为：与跨国龙头药企进行深度战略合作，与生物科技公司进行产品合作。目前与公司有研发或商业化合作的企业包括默克雪兰诺、新基、Mirati、SpringWorks、MEI Pharma、Zymeworks、Ambrx、BioAtla、安进、 Seattle Genetics。 数字化转型网www.szhzxw.cn
2013 年，百济神州将两个在研产品 Pamiparib（PARP 抑制剂）、Lifirafenib（RAF 抑制剂）海外权益出售给默克雪兰诺，获得里程碑费用 6.65 亿美元，解决了公司资金问题，也因而名声大振。
2017 年，百济神州再次完成与跨国药企血液肿瘤龙头公司新基的交易，将其 PD-1 替雷利珠单抗的部分海外权益出售给新基，获得了新基 2.63 亿美元的预付款、1.50 亿美元的股权投资以及新基三个商业化产品（来那度胺、白蛋白紫杉醇、阿扎胞苷）在中国的权益，这笔交易不但解决了公司的资金问题，还给予百济神州自建商业化销售团队的基础，之后原辉瑞中国总裁吴晓滨加盟百济神州，建立了商业化队伍。尽管这笔交易在 2019年因新基被百时美施贵宝收购而终止，但百济神州依然保留了三个商业化产品的中国运营权，且获得 1.5 亿美元的违约金。
2019 年，百济神州再次与跨国制药龙头安进进行肿瘤领域全面战略合作，百济神州获得 27 亿美元股权融资、获得安进三个商业化产品 XGEVA（地舒单抗）、卡非佐米、倍林妥莫双抗在中国 5-7 年的部分商业化权益，同时获得在全球范围内与安进共同开发其肿瘤领域 20 个在研产品的权益。百济神州将与安进分摊成本，分享收益。百济神州通过这笔交易同时达到了两个目标，其一，公司获得了后续研发和商业化所需的资金，其二，公司获得了安进的商业化和在研产品的权益（包括潜在重磅新药 AMG510（KRAS G12C）），大大增强了公司肿瘤管线的布局和储备。
2021 年，百济神州再次与跨国制药龙头诺华制药达成 PD-1 替雷利珠单抗产品合作，百济获得 6.5 亿美元首付款、部分里程碑以及 20%-30%的销售分成，百济继续支付剩余临床费用。然而，2023 年，诺华制药再次把这两个产品的权益退回百济。 数字化转型网www.szhzxw.cn
目前，百济神州已经建立完善的全球运营团队，核心产品在美国、欧洲、日本等地陆续上市，2023 年实现全球收入约为 25 亿美元，其中美国市场总收入约为 11 亿美元。
一方面，百济神州与跨国制药巨头新基、安进进行全面深入的战略合作。另一方面，公司与生物科技公司通过产品引进达成产品合作，布局潜在 Best-in-Class 产品并增强管线内部的协同联合。
①通过引进 Mirati 的Sitravatinib 与公司核心在研产品替雷利珠单抗联用，布局 PD-1 不应答及 PD-1 耐药患者的需求。②通过引进Zymeworks 的 ZW25、ZW49，布局乳腺癌领域潜在 Best-in-Class 的 HER2 抗体类及 HER2 抗体-ADC 类药物。③通过引进 BioAtlas 的条件性激活 CTLA-4 单抗，解决 PD-1 与 CTLA-4 联用的毒性及耐受问题。
五、中国企业出海的成功案例：南京传奇
南京传奇（金斯瑞子公司）国际化的三个关键要素可以概括为：完美的行业时机、优秀的产品和高效的执行力。
完美的行业时机：2017 年 6 月-12 月是细胞治疗情绪急剧升温的时间段，彼时，JUNO、KITE 估值均上百亿美元，且为巨头收购，全球首个 CAR-T 产品在美国获批上市，全球细胞治疗投资热情急剧升温，细胞治疗被认为是下一代革命性制药技术。
公司产品疗效优势明显：耐药患者 ORR 及 CR 均显著高于同类竞争对手Bluebird（被血液肿瘤龙头 Celgene 收购），且入组患者病情更重。
高效的执行力：从 2017 年6 月 ASCO 大会发布数据，到 2017 年 10 月选定强生作为合作伙伴，强生进场尽调到与公司达成协议仅耗时 20 多天，商业化策略一气呵成。 数字化转型网www.szhzxw.cn
截至 2023 年，传奇生物已实现规模化全球运营，2023 年实现产品收入约 5 亿美元。
六、中国创新药出海模式及关键点
总结以上案例，要实现自主出海，最大化创新药的海外价值。需要具备以下四大要素：差异化的产品、扎实的临床/注册能力、选择最优的商业模式以及良好的国际化人才储备。
国内创新药出海仍以“授权+提成”为主流，部分已进入研发国际化，商业国际化并非触不可及。授权+ 提成模式因管理难度低、风险敞口小、资金要求低，在我国创新药企当前经验积累下仍为主流模式；研发国际化则已出现在部分头部企业中，这一模式临床资金需求较大，对研发团队的国际化要求高；商业国际化投入大，对管理能力及团队国际化程度要求极高，但并非触不可及，可通过合资公司分摊风险。
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